포르투갈과 상투메 프린시페의 관계는 15세기 후반 포르투갈 항해사들이 무인도였던 상투메 섬과 프린시페 섬을 발견하면서 시작되었다. 포르투갈은 이 지역을 아프리카 노예 무역의 거점이자 설탕, 커피, 카카오 생산을 위한 플랜테이션 농업 기지로 활용하였다. 수 세기 동안 포르투갈의 식민 지배를 받았던 상투메 프린시페는 1974년 포르투갈에서 일어난 카네이션 혁명 이후 독립 협상을 거쳐 1975년 7월 12일 완전한 독립을 쟁취하였다. 독립 직후 양국은 공식 외교 관계를 수립하였으며, 과거의 식민 지배 관계에서 벗어나 동등한 주권 국가로서의 파트너십을 구축하기 시작했다.

현대에 들어 양국은 다방면에서 긴밀한 협력 관계를 유지하고 있다. 상투메 프린시페는 포르투갈어 사용국 공동체(CPLP)의 창립 회원국으로서 포르투갈과 언어적, 문화적 유대감을 공유한다. 포르투갈은 상투메 프린시페의 가장 중요한 외교적 동반자 중 하나로, 정기적인 정상회담과 고위급 교류를 통해 정치적 신뢰를 확인하고 있다. 양국은 국방, 사법, 교육, 보건 등 다양한 분야에서 양자 협정을 체결하여 협력하고 있으며, 특히 포르투갈은 상투메 프린시페의 국가 운영 체계 구축과 민주주의 정착을 지원하는 데 중요한 역할을 해왔다.

경제적 측면에서 포르투갈은 상투메 프린시페의 최대 원조국이자 주요 교역 상대국이다. 포르투갈은 전략적 협력 계획(PEC) 등을 통해 상투메 프린시페의 사회경제적 발전을 지원하며, 인프라 확충과 빈곤 퇴치를 위한 공적개발원조(ODA)를 지속적으로 제공하고 있다. 또한, 상투메 프린시페의 외채 문제 해결을 위해 부채 전환 협정을 체결하는 등 경제적 안정을 돕고 있다. 포르투갈 기업들은 상투메 프린시페의 에너지, 통신, 금융, 관광 산업에 진출하여 현지 경제 활성화에 기여하고 있으며, 양국 간의 경제적 상호 의존도는 상당히 높은 수준이다.

사회 및 문화적 교류 또한 활발하게 이루어지고 있다. 포르투갈어는 상투메 프린시페의 공식 언어로서 양국 국민 간의 소통과 문화적 공감대를 형성하는 핵심적인 요소이다. 많은 상투메 프린시페 학생들이 포르투갈 정부의 지원을 받아 포르투갈 내 대학에서 고등 교육을 이수하고 있으며, 이는 양국의 인적 네트워크를 강화하는 밑거름이 된다. 또한 포르투갈에는 상당한 규모의 상투메 프린시페 출신 이주민 사회가 형성되어 있어, 양국 간의 민간 교류를 활성화하고 문화적 다양성을 증진하는 가교 역할을 하고 있다. 스포츠, 예술, 문학 분야에서도 지속적인 교류가 이어지며 양국은 특수한 역사적 배경을 바탕으로 한 긴밀한 우호 관계를 유지하고 있다.